每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜張海妮    

陳忠華：

“異種移植研究的唯一動(dòng)力是器官短缺。”

“在器官捐獻(xiàn)初級(jí)階段，我們面臨的主要挑戰(zhàn)是建立法治框架下的器官捐獻(xiàn)體系和倡導(dǎo)公民逝世后自愿無償器官捐獻(xiàn)。”

“在不遠(yuǎn)的將來，產(chǎn)業(yè)化醫(yī)用器官，包括異種器官和人工器官，必將成為除人體捐獻(xiàn)器官以外的源源不斷的補(bǔ)充性來源。我滿懷信心地迎接這個(gè)新時(shí)代的到來。”

 

移植豬器官后“會(huì)不會(huì)變成豬”？不可能！

豬器官在活體人體內(nèi)存活時(shí)間最長的案例已誕生。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月8日，據(jù)《自然》新聞（Nature News）報(bào)道，67歲的美國男子蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）在接受基因編輯豬腎臟移植后，已存活接近8個(gè)月。就在兩周前，中國研究團(tuán)隊(duì)剛在國際學(xué)術(shù)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）在線發(fā)表論文，報(bào)告了世界首例將基因編輯豬肺移植到腦死亡人體內(nèi)的成功案例。

陳忠華是論文的共同作者之一。作為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植外科主任醫(yī)師、長江學(xué)者特聘教授、國內(nèi)器官移植領(lǐng)域權(quán)威專家，他是中國最早一批赴德、英深造的學(xué)者，不僅發(fā)起了中國移植運(yùn)動(dòng)會(huì)，還是國內(nèi)腦死亡理論與實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)化器官捐獻(xiàn)的推動(dòng)者，是該領(lǐng)域名副其實(shí)的拓荒者。

“從把國外成熟的理念和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)‘移植’到中國，到今天見證本土科研跟進(jìn)，中國在器官移植領(lǐng)域走了40多年，在器官捐獻(xiàn)領(lǐng)域走了20多年，但腦死亡立法、異種移植這些‘硬骨頭’，還等著我們?nèi)タ小?rdquo;9月上旬，陳忠華接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者的專訪，他認(rèn)為在異種器官移植領(lǐng)域，中國科研團(tuán)隊(duì)不僅要爭“第一個(gè)做”，還要爭“第一個(gè)解決實(shí)際應(yīng)用中的問題”。

異種器官移植，5年內(nèi)誕生3個(gè)里程碑進(jìn)展

從2003年中國首例國際標(biāo)準(zhǔn)化腦死亡器官捐獻(xiàn)，到2004年在武漢啟動(dòng)首屆移植運(yùn)動(dòng)會(huì)，到2015年見證公民逝世后器官捐獻(xiàn)成為我國唯一合法器官來源，再到如今聚焦異種移植的突破性進(jìn)展，陳忠華的經(jīng)歷，堪稱中國器官移植發(fā)展的“活檔案”，而這本檔案的“異種器官移植篇”最近幾年以前所未有的速度更新。

2021年10月19日，美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科Montgomery教授團(tuán)隊(duì)將經(jīng)基因改造的豬腎，首次移植到腦死亡的患者體外，并使其工作了54小時(shí)，這是全球首次用腦死亡異種移植模型證實(shí)轉(zhuǎn)基因豬器官短期內(nèi)安全性的案例。

緊接著，2022年1月，美國馬里蘭醫(yī)學(xué)院專家實(shí)施了全球首例基因編輯豬心臟移植到活體人體的手術(shù)，患者術(shù)后存活約2個(gè)月。

今年1月，67歲的終末期腎衰患者Andrews在美國麻省總醫(yī)院接受基因編輯豬腎移植，截至9月8日已存活接近8個(gè)月，這是異種器官移植的第三項(xiàng)突破性進(jìn)展，陳忠華對這個(gè)研究的印象特別深刻。

“短短幾年就完成了從腦死亡遺體到活體人體的跨越，非常震撼。”據(jù)陳忠華介紹，從Montgomery教授在2019年美國器官移植大會(huì)上提出橋梁理論（在活體人體試驗(yàn)前，設(shè)計(jì)針對腦死亡遺體的異種器官移植亞臨床模型）至今，包括腦死亡遺體在內(nèi)，全球共完成了20多例異種器官移植到人體的試驗(yàn)，獲得的信息量比過去30年的總和還多。

監(jiān)管也在進(jìn)步，全球首個(gè)豬腎人體移植臨床試驗(yàn)于上半年獲批

今年上半年，越來越多關(guān)于異種器官移植的臨床研究加速推進(jìn)。

今年2月，美國生物科技公司United Therapeutics宣布子公司Revivicor基因編輯豬腎臟UKidney已獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，即將啟動(dòng)人體移植的臨床研究，這是人類史上首個(gè)獲批的豬腎人體移植臨床試驗(yàn)。

據(jù)陳忠華介紹，該研究計(jì)劃納入50名受試者，分兩個(gè)階段推進(jìn)：第一階段先開展6例手術(shù)，每例手術(shù)間隔3個(gè)月，留出充足時(shí)間用于術(shù)后觀察；這6例手術(shù)的結(jié)果會(huì)交由第三方機(jī)構(gòu)評估，只有在安全性和有效性都通過評估后，才能進(jìn)入第二階段。不過，第二階段的44例手術(shù)不再受“間隔3個(gè)月”限制，這項(xiàng)臨床研究預(yù)計(jì)整體耗時(shí)2至4年，才能形成具備充分說服力的科研報(bào)告。

今年4月15日，美國eGenesis公司宣布旗下的基因編輯豬肝（HuCo-Liver perfusion，EGEN-5784）和英國OrganOx體外灌流機(jī)已共同獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)入用于急性肝功能衰竭治療的肝臟體外灌注注冊性臨床研究階段；9月8日，公司又宣布旗下的基因編輯豬腎（HuCo-Kidney，EGEN-2784）獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)入注冊性臨床研究階段。

“這是監(jiān)管的進(jìn)步。”陳忠華告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，在此之前，全球開展的異種器官移植臨床試驗(yàn)均為研究者發(fā)起的臨床研究（IIT），其與注冊性臨床試驗(yàn)的核心區(qū)別在于不以產(chǎn)品注冊為目的，通常帶有“同情醫(yī)療”性質(zhì)，受試者通常是沒有其他治療選擇、基礎(chǔ)健康狀況非常差的患者，而入組正式臨床試驗(yàn)的病人的健康狀況有可能會(huì)更好，術(shù)后存活期有望延長。

目前，我國還沒有受理異種器官移植臨床研究申請的正式渠道，也沒有適合IND（臨床試驗(yàn)申請）的異種器官移植的患者入選標(biāo)準(zhǔn)，但海南醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡稱海醫(yī)二院）王毅教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合陳忠華在內(nèi)的多位專家，已經(jīng)在院內(nèi)開展了兩輪模擬患者篩選。

供需比約為1∶8，器官短缺是異種移植研究的唯一動(dòng)力

“看到美國FDA接二連三地批出正式臨床試驗(yàn)，我們很希望它能蹚出一條路。”陳忠華告訴記者，目前異種器官移植領(lǐng)域沒有感覺到特別“卡脖子”，國際學(xué)術(shù)合作交流比較暢通。但不得不指出，臨床研究投入巨大，“快速跟隨”策略能讓國內(nèi)少走彎路，這也是目前的一種選擇。

早在2020年，陳忠華和合作團(tuán)隊(duì)就依照“橋梁理論”的思路，在國內(nèi)策劃針對腦死亡患者的異種器官移植亞臨床研究。由于這類試驗(yàn)在國內(nèi)也是首次開展，復(fù)雜而耗時(shí)的研究對象篩選過程，讓美國在同類研究上搶先一步。

陳忠華在器官移植領(lǐng)域研究超過40年，異種移植研究的唯一動(dòng)力是器官短缺。他回憶稱，2000年以后，中國器官移植技術(shù)逐步成熟：腎臟移植技術(shù)遍地開花，肝臟移植在2000年到2010年走向成熟，心臟移植也在2010年后突破瓶頸。于是，腎臟、肝臟、心臟等器官的臨床需求急劇增長，但供給仍相對有限，當(dāng)時(shí)的器官供需比是1∶10到1∶15。

陳忠華指出，按已經(jīng)登記的等待者數(shù)量計(jì)算，2024年國內(nèi)可用于移植手術(shù)的器官供需比大約是1∶8。但實(shí)際情況比這嚴(yán)重得多，因?yàn)檫€有許多潛在等待者由于無力承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，沒有被列入等待名單。

改變的契機(jī)，始于對“腦死亡”概念的艱難普及和公民捐獻(xiàn)體系的緩慢搭建。2003年，陳忠華在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院完成中國第一例腦死亡判定，隨后又領(lǐng)導(dǎo)實(shí)施了第一例和第一批腦死亡標(biāo)準(zhǔn)下的器官捐獻(xiàn)和移植手術(shù)。

2015年，我國正式宣布：“公民逝世后器官捐獻(xiàn)成為器官移植唯一合法來源。”根據(jù)陳忠華提供的數(shù)據(jù)，2015年，公民逝世后器官捐獻(xiàn)已達(dá)到2700多例，加上親屬活體捐獻(xiàn)2500多例，覆蓋了1萬多例移植手術(shù)的最基本臨床需求。這是我國近代醫(yī)學(xué)史上最關(guān)鍵的歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

不過，器官捐獻(xiàn)工作仍有很大的提升空間。根據(jù)陳忠華提供的數(shù)據(jù)，我國器官捐獻(xiàn)和器官移植覆蓋率若以百萬分之幾為單位計(jì)算，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國家。例如，與西班牙和美國相比，幾乎還有十倍的差離（觀測值或測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與特定參照點(diǎn)之間的差距）。如果器官捐獻(xiàn)率沒有達(dá)到應(yīng)該達(dá)到和可以達(dá)到的水平，在這種特定的歷史階段，國家衛(wèi)生健康發(fā)展規(guī)劃應(yīng)當(dāng)優(yōu)先向其傾斜。

另外，腦死亡的法律認(rèn)定也是一個(gè)20年沒有解決的關(guān)鍵性難題。陳忠華表示，2024年5月1日生效的新版《人體器官捐獻(xiàn)和移植條例》僅規(guī)定“獲取遺體器官，應(yīng)當(dāng)在依法判定遺體器官捐獻(xiàn)人死亡后進(jìn)行”，卻未明確“腦死亡屬于法定死亡標(biāo)準(zhǔn)”。這一空白是必須正視的現(xiàn)實(shí)問題。

還有“硬骨頭”待啃，國內(nèi)研究應(yīng)聚焦有臨床價(jià)值的方向

陳忠華告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，近幾年異種器官移植研究的最大突破，是解決了“超急排斥反應(yīng)”——科學(xué)家通過敲除豬的三個(gè)關(guān)鍵基因，避免了異種器官移植后以分鐘或小時(shí)為單位計(jì)算的排斥反應(yīng)。但這只是第一步，當(dāng)前異種移植仍面臨三大天然屏障。

首先是長期排斥反應(yīng)問題。目前，患者術(shù)后以周或月計(jì)算的排斥反應(yīng)，還得依靠強(qiáng)大的免疫抑制治療方案控制。而免疫抑制劑的種類、劑量、合并用藥的毒副作用、用藥時(shí)機(jī)和用藥時(shí)長的把控都是難題，稍微出錯(cuò)就可能導(dǎo)致移植失敗。不同于同種移植，異種移植排斥反應(yīng)治療是一個(gè)全新領(lǐng)域，必須從頭學(xué)起。

其次是生物適配障礙，最典型的是豬心臟移植后出現(xiàn)的“左心室向心性肥厚”。在美國馬里蘭醫(yī)學(xué)院專家進(jìn)行的兩例豬心臟移植手術(shù)中，移植后豬心臟的體積和重量在短期內(nèi)翻倍，最終導(dǎo)致受體心力衰竭。陳忠華告訴記者，豬的血壓和主動(dòng)脈血液循環(huán)方向均與人類不同，對于這種由解剖生理差異造成的遠(yuǎn)期后果，目前業(yè)內(nèi)還沒有足夠的認(rèn)識(shí)。

最后，美國馬里蘭醫(yī)學(xué)院專家進(jìn)行的首例豬心臟移植，還提示了豬巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。陳忠華表示，目前，外源性病毒可以通過“無指定病原體豬”培育標(biāo)準(zhǔn)控制；但豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，在千萬年的進(jìn)化過程中完全整合在豬的基因里，如果不完全清除，是否會(huì)對人體的長期生存造成影響？這一問題仍缺乏系統(tǒng)性的生物安全性研究，也是團(tuán)隊(duì)目前研究的最為關(guān)鍵的問題。

“其實(shí)我注意到，對待這波異種移植浪潮，歐洲同行保持了超級(jí)平靜的態(tài)度。他們始終著力于做好本土器官捐獻(xiàn)和移植病人的管理等工作，在本輪異種移植的競賽中并沒有盲目跟風(fēng)。”陳忠華建議，基于國內(nèi)實(shí)際情況，國內(nèi)研究應(yīng)聚焦有臨床價(jià)值的方向，比如技術(shù)相對成熟一點(diǎn)的豬腎移植領(lǐng)域和豬肝體外灌注等，同時(shí)加強(qiáng)國際、國內(nèi)的跨學(xué)科交流與合作。

另外，異種器官移植技術(shù)的普及也是一項(xiàng)重要工作。此前，華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院和同濟(jì)醫(yī)院，以及前文提到的海醫(yī)二院分別做了異種移植的問卷調(diào)查。在調(diào)研中，患者最關(guān)心的三個(gè)問題分別是“能活多久”“會(huì)不會(huì)變成豬”“會(huì)不會(huì)得豬瘟”。這些擔(dān)憂背后，既有對技術(shù)的不了解，也有心理層面的顧慮。

對于這些問題，團(tuán)隊(duì)會(huì)坦誠告知：目前接受豬腎移植的患者最長存活紀(jì)錄差不多是8個(gè)月，未來會(huì)逐步改善；豬器官不會(huì)改變?nèi)说牧?xí)性，就像植入人工關(guān)節(jié)一樣，它只是一個(gè)“生物醫(yī)用材料”；目前公開報(bào)道的有限腎移植案例中，沒有發(fā)現(xiàn)豬源性病菌、病毒感染。

1964年美國醫(yī)生Keith Reemtsma將黑猩猩腎移植給6個(gè)病人，5例4~8周死亡，1例術(shù)后存活時(shí)間超過9個(gè)月，而且尸檢腎臟基本正常（根據(jù)受訪者提供信息整理）。

近年來，陳忠華不遺余力地普及異種移植知識(shí)，按他的說法，普及異種移植知識(shí)是對同種器官移植短缺的最好宣傳——“人類的器官當(dāng)然是最好的器官，可惜遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，我們必須尋找替代品。這條新路無論多么艱難，我們也要堅(jiān)持走下去。”

封面圖片來源：受訪者提供